RECHERCHES DE NOUVEAUX SYSTEMES
D'ADMINISTRATION DE MEDICAMENTS
L'objectif des recherches de l'Unité de pharmacie galénique, industrielle et officinale est de développer de nouvelles formes pharmaceutiques pour la délivrance de médicaments, peptides, acides nucléiques et antigènes.
La démarche scientifique est multidisciplinaire et centrée sur une approche mécanistique. Elle consiste à développer de nouvelles formulations, les caractériser physicochimiquement, en vérifier l'efficacité in vitro et/ou in vivo ainsi qu'à étudier le devenir de la molécule active.
Les thèmes de recherche actuels sont :
- Administration transdermique et topique de médicaments et ADN
- Inhalation de médicaments d'origine biotechnologique
- Nanovecteurs polymériques pour l'administration orale de médicaments peu solubles et d'origine biotechnologique
Nos recherches visent à augmenter et attendre le champ d'application de la voie transdermique ainsi qu'optimiser l'administration d'ADN dans la peau.
Elle se sont focalisées sur l'augmentation du passage transdermique par application d'un courant électrique. L'iontophorèse (faible courant) et l'électroporation (impulsions de haut voltage) augmentent de plusieurs ordres de grandeur la pénétration dans ou à travers la peau de médicaments et produits d'origine biotechnologique (1, 2). Les deux induisent très peu de dommages au niveau de la peau (3, 4). L'iontophorèse agit sur la molécule tandis que l'électroporation augmente la perméabilité de la peau.
L'iontophorèse peut aussi être utilisée pour extraire des molécules endogènes. Ainsi, l'iontophorèse inverse est étudiée pour le monitoring non invasif de la fonction rénale.
L'électroporation de la peau augmente fortement l'expression d'un gène après administration intradermique, et dans une moindre mesure, topique d'un plasmide. Différentes applications de l'électrotransfert d'ADN dans la peau sont en cours de développement (5).
La microdialyse cutanée est utlisée pour suivre les concentrations libres au niveau du dermique d'un médicament administré par voie topique ou systémique (6).
Membres de l'équipe :
V. Préat (Responsable), L. Daugimont, G. Vandermeulen, V. Wascotte (doctorants)
Publications sélectionnées
- Jadoul
A., Mesens J., Caers W., de Beukelaar F., Crabbé R.,
Préat V.
Transdermal permeation of alniditan by iontophoresis: in vitro optimization and human pharmacokinetic data, Pharmaceutical Research, 13:1348-1353, 1996 - Vanbever
R., Lecouturier N., Préat V.
Transdermal delivery of metoprolol by electroporation, Pharmaceutical Research, 11:1657-1662, 1994 - Jadoul
A., Bouwstra J., Préat V.
Effects of iontophoresis and electroporation on the stratum corneum. Review of the biophysical studies, Advanced Drug Delivery Reviews , 35:89-105, 1999 - Denet
A.R., Vanbever R., Préat V.
Skin electroporation for transdermal and topical delivery, Advanced Drug Delivery Reviews, 56:659-674, 2004 - Pasvlej
N., Préat V.
DNA electrotransfer into the skin using a combination of one high- and one low-voltage pulse, Journal of Controlled Release, 106:407-415, 2005 - Mathy
F.X., Ntivunwa D., Verbeeck R.K., Préat
V.
Fluconazole distribution in rat dermis following intravenous and topical application: a microdialysis study, Journal of Pharmaceutical Sciences, 94:770-780, 2005
Expression
de GFP dans la peau suite à l'administration d'un
plasmide par électrotransfert
Tiré de Pavslej, 2005
Les travaux de l'équipe visent à optimiser l'inhalation d'aérosols pour l'administration systémique de peptides et protéines thérapeutiques et la délivrance locale de vaccins en alternative à l'injection.
Nous optimisons l'absorption systémique de peptides et protéines des poumons (1), par i) la préparation de poudres à inhaler à déposition pulmonaire élevée (2) ii) la sélection d'excipients particuliers (3) iii) la compréhension des pertes biologiques rencontrées par les macromolécules inhalées dans les poumons. Ainsi, nous avons démontré qu'une première cause d'élimination des macromolécules après administration pulmonaire est due à leur endocytose par les macrophages alvéolaires (4).
Nous étudions
l'intérêt potentiel de l'inhalation d'aérosols
pour l'administration de vaccins (5). Nous
avons montré que, en fonction de l'antigène ou
du vaccin à ADN, la voie pulmonaire induit une réponse
humorale et cellulaire équivalente ou plus importante
au niveau local ou systémique que celle induite par
injection. Nous optimisons l'efficacité de l'immunisation
en formulant des poudres à inhaler à déposition
appropriée dans les poumons et à l'aide d'excipients
GRAS qui possèdent éventuellement des propriétés
adjuvantes. Nous avons récemment démontré que
au plus la déposition du vaccin est profonde dans les
poumons au plus la réponse immune est intense.
Membres de l'équipe :
R. Vanbever (responsable), N. Grancher (post-doctorant), J. Ducreux, A. Minne (doctorants)
Publications sélectionnées
- Lombry
C., Edwards D.E., Préat
V. , Vanbever R.
Alveolar macrophages are a primary barrier to pulmonary absorption of macromolecules, American Journal of Physiology - Lung Cellular and Molecular Physiology, 286:L1002-L1008, 2004 - Lombry
C., Marteleur A., Arras M., Lison D., Louahed
J., Renauld J.C.,
Préat V., Vanbever R.
Local and systemic immune responses to intratracheal instillation of antigen and DNA vaccines in mice, Pharmaceutical Research, 21:127-135, 2004
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Microscopie électronique de particules faites de lactose et dipalmitoylphosphatidylcholine. L’échelle de graduation représente 5 µm. Tiré de Bosquillon et al, J. Control. Release, 2001. |
Image
de microscopie confocale d’alvéoles de rat prise 2 heures
après la délivrance pulmonaire d’albumine-FITC.
La flèche indique un macrophage alvéolaire accumulant
l’albumine-FITC. L’échelle de graduation représente
50 µm. Tiré de Lombry et al, J. Control. Rel., 2002. |
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Coupe histologique des poumons de souris (x 100) prise 24 heures après l’immunisation pulmonaire avec le plasmide codant pour l’ovalbumine. Une infiltration de lymphocytes est apparente autour de certaines bronches. Tiré de Lombry et al, Pharm. Res., 2004. |
Pour augmenter la solubilité de principes actifs peu solubles (BCS classe II et IV) et augmenter leur absorption orale, de nouveaux polymères ont été développés (1,2). Ceux-ci forment spontanément une solution aqueuse des micelles polymériques (20nm).
Sur base de l'expertise acquise antérieurement dans le domaine de la fabrication de microsphères et nanoparticules à base de différents polymères biodégradables (4), un programme de ciblage des cellules M intestinales par des nanoparticules (200nn) pour l'administration de vaccins et peptides thérapeutiques est en cours. L'efficacité de transport de ces nanoparticules ciblées ou non vers les cellules M est analysée in vitro et in vivo (5).
Des nanoparticules à base de polycaprolactone quaternisé sont évaluées comme vecteur non viral en thérapie génique.
Membres de l'équipe :
V. Préat (Responsable), M. Garinot (post-doctorant), F. Danhier, A. des Rieux, V. Fievez, F. Mathot, B. Vroman (doctorants)
Publications sélectionnées
- Ould-Ouali
L., Ariën A., Rosenblatt J., Nathan A., Twaddle P., Matalenas
T., Borgia M., Arnold S., Préat V.
Biodegradable self-assembling PEG-copolymer as vehicle for poorly water-soluble drugs, Pharmaceutical Research, 21:1581-1590, 2004 - Ould-Ouali
L., Noppe M., Langlois X., Willems B., Te Riele P., Timmerman P., Brewster
M., Ariën A. , Préat V.
Self-assembling PEG-p(CL-co-TMC) copolymers for oral delivery of poorly water-soluble drugs: a case study with
risperidone, Journal of Controlled Release, 102:657-668, 2005 - Mathot
F., Van Beijsterveldt L., Préat V., Brewster M., Arien A.
Intestinal uptake and biodistribution of novel polymeric micelles after oral administrationJournal of Controlled Release, 111:47-55 - Lemoine
D., Wauters F., Bouchendhomme S., Préat V.
Preparation and characterization of alginate microspheres containing a model antigen, International Journal of Pharmaceutics, 176:9-19, 1998 - des
Rieux A., Ragnarsson E., Gullberg E., Preat V., Schneider Y.J., Artursson
P.
Transport of nanoparticles across an in vitro model of the human intestinal follicle associated epithelium, European Journal of Pharmaceutical Sciences, 25: 455-46, 2005
Passage
de nanoparticules polymériques à travers un modèle
in vitro de coculture Caco-2 - Cellules M
Tiré de des Rieux et al, 2005
- Harvard University, Division of Engineering and Applied Science, Boston, USA
- University of Southern California, Keck School of Medicine, Pulmonary Research Center, Los Angeles, USA
- University of Berlin, Department of Pediatric Pneumology and Immunology, Allemagne
- University of Dundee, Division of Cell Biology and Immunology, United Kingdom
- Université catholique de Louvain, Unité de pharmacocinétique, métabolisme, nutrition et toxicologie, Belgique
- Université catholique de Louvain, Unité de pharmacologie cellulaire et moléculaire, Belgique
- Université catholique de Louvain, Laboratoire de pharmacothérapie, Belgique
- Université catholique de Louvain, Unité de Biochimie cellulaire, Belgique
- Cliniques universitaires Saint-Luc, Unité de Biochimie médicale, Belgique
- Université catholique de Louvain, Unité de Chimie médicinale, Belgique
- Université catholique de Louvain, Unité de Résonance magnétique biomédicale, Belgique
- Université de Liège, Belgique
- Université libre de Bruxelles, Belgique
- University of Bath, United Kingdom
- Université de Paris V, France
- Institut Gustave Roussy, France
- Université de Ljubljana, Slovénie